配资世界门户官网攻克“不可成药”，David Baker团队中国博后利用AI从头设计蛋白，靶向内在无序蛋白，解锁治疗靶点

撰文丨王聪配资世界门户官网

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在自然界中，许多蛋白质会折叠成稳定的形状。但内在无序蛋白（IDP）和内在无序区域（IDR）缺乏稳定的结构，而它们几乎占据了人类蛋白质组的一半。这些蛋白驱动着关键的细胞信号转导、应激反应以及多种疾病进展，但由于其高度的构象灵活性，长期以来一直难以研究，也难以开发靶向新药，因此也被称为“不可成药”（undruggable）靶点。

而现在，这些“不可成药”靶点不在难成药！人工智能（AI）攻克内在无序蛋白/区域，成功解锁治疗靶点。

2025 年 7 月 17 日，诺奖得主、蛋白质设计先驱David Baker教授发表了两篇新论文，利用生成式人工智能（Generative AI）设计并生成能够精准结合无序蛋白质/区域的结合蛋白，精度达到原子级别，从而攻克“不可成药”的疾病靶点。

David Baker 教授

David Baker教授是华盛顿大学蛋白质设计研究所的所长，他因开创性地将人工智能（AI）应用于蛋白质设计而荣获 2024 年诺贝尔化学奖。近年来，他的实验室开发了一种基于 diffusion 的 AI 蛋白是设计模型——RFdiffusion，能够从头设计生成自然界不存在的全新蛋白质，该方法此前已在癌症免疫疗法、蛋白酶、蛇毒中和蛋白等领域实现了广泛应用。

已有研究尝试通过传统的动物免疫来开发靶向内在无序区域（IDR）的抗体，然而，含有 IDR 的蛋白在注射到动物体内后极易发生降解和聚集，导致难以产生抗体。此外，之前用于设计结合蛋白的计算方法依赖于对目标 IDR 几何形状的预先指定，从而限制了其通用性。

而在这两项研究中，研究团队采用了两种互补的设计策略，这两种策略基于氨基酸序列，而无需蛋白结构信息，因此，有助于在大量新的治疗靶点上实现高度通用的药物发现。

其中一篇论文发表发表于Science期刊，论文题为：Design of intrinsically disordered region binding proteins，Kejia Wu博士为第一作者兼共同通讯作者，Hanlun Jiang博士为共同第一作者，David Baker教授为通讯作者。

该研究采用了一种名为“logos”的蛋白质设计策略，它以侧链为中心，预制了一个能识别氨基酸侧链集合的“结合口袋”库（1000 个），然后使用 RFdiffusion 生成结合分子，有效地将这些结合口袋连接成一个单一结构，组装成结合蛋白。

Kejia Wu 博士

通过设计能够适配目标无序区域序列的结合口袋，为识别缺乏折叠结构域的内在无序蛋白/区域提供了一种通用解决方案。论文第一作者兼共同通讯作者Kejia Wu博士表示，为了证明这种方法确实具有通用性，我们甚至为随机序列的多肽构建了结合蛋白，1000 个预制的结合口袋能够实现数万亿种不同组合。

IDR 结合蛋白的设计

该研究测试了 43 个高度多样化的无序蛋白靶点（21 个疾病相关 IDR，18 个合成序列），平均每个靶点进行了 22 个设计，对其中 39 个靶点实现了紧密结合，其中 34 个结合蛋白的结合亲和力达 100 皮摩尔至 100 纳摩尔。

进一步实验验证，这些设计的结合蛋白可在细胞中发挥作用，展现出多种应用潜力：可从细胞裂解液中富集低丰度蛋白用于蛋白质组学研究；靶向癌症相关细胞膜受体的无序结构域；抑制 G 蛋白偶联受体（GPCR）信号通路；以及介导细胞内蛋白质定位调控功能。可用于癌症治疗、疾病诊断、神经疾病干预等领域，例如，该研究中设计生成的靶向强啡肽的结合蛋白 DYNA_2b2，结合亲和力低于 100 皮摩尔，并成功在人类细胞内阻断了疼痛信号转导。

另一项研究发表在了预印本平台bioRxiv上，论文题为：Diffusing protein binders to intrinsically disordered proteins，Caixuan Liu博士为第一作者，David Baker教授为通讯作者，Kejia Wu博士为共同第一作者兼共同通讯作者。

该研究应用RFdiffusion设计生成了能够与各种构象的内在无序蛋白（IDP）和内在无序区域（IDR）结合的结合蛋白，该研究设计生成了胰淀素、C 肽、VP48这几种内在无序蛋白（IDP）的结合蛋白，亲和力在 3-100 纳摩尔范围内，设计生成了G3BP1、IL2RG和朊病毒这几种包含内在无序区域（IDR）的蛋白质的结合蛋白，亲和力在 3-100 纳摩尔之间。

进一步实验显示，设计生成的 IL2RG 结合蛋白在细胞内与其受体共定位，为调控 IL2 信号转导开辟了新途径，设计生成的胰淀素结合蛋白能够阻止并溶解胰淀素形成与 2 型糖尿病相关的淀粉样毒纤维。