国家允许配资的公司博士生唯一一作，发《Science》！

7月18日国家允许配资的公司，南京大学化学化工学院陆红健教授团队成果以“Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion”为题，在线发表于

Science期刊。研究通过在温和条件下使用市售O-二苯基膦羟胺（DPPH）对吡咯烷进行α-位N-原子插入的新策略，一步将吡咯烷骨架转化为四氢哒嗪骨架，经简单还原或氧化可无缝衔接地得到饱和1,2-哌嗪或芳香哒嗪，实现多氧化态1,2-二氮六元环的快速获取，打破了传统冗长的合成路线的束缚，弥补了N-原子插入一饱和杂环骨架编辑领域的空白。

该工作通讯单位为南京大学配位化学全国重点实验室、化学化工学院。南京大学化学化工学院2022级博士研究生李京昊为论文第一作者；2023级硕士研究生唐鹏程和2024级直博生樊阳分别为论文第二和第三作者；陆红健教授为论文通讯作者。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4755

含氮杂环化合物（N-杂环）是医药化学中最重要且多功能的骨架之一，是调节分子识别、药物动力学以及理化性质的关键元素。鉴于它们的广泛性和结构多样性，开发直接编辑N-杂环的策略具有实际意义。

本文报道了一种新型的氮原子插入策略：利用商业化试剂O-二苯基磷酰基羟胺（DPPH），将氮杂环-吡咯烷骨架转化为二氮杂环-四氢哒嗪骨架化合物。该转化操作简便、条件温和且具有优异的官能团兼容性。所得四氢哒嗪同时具备亲核性氨基（NH）和活性碳氮双键（C=N），可选择性还原或氧化得到饱和1,2-哌嗪或芳香哒嗪，而这些结构在最近的药物得到了越来越多的应用。

研究团队通过对反应进行系统性的条件筛选，确定了最佳反应条件：对于取代的吡咯烷底物顺式全氢异吲哚1a在条件（DPPH，K2CO3，THF/H2O，65°C，12hr）下能以68%核磁收率得到插氮产物1b；后续通过关键中间体的监测、15N标记等实验巧妙地论证出了反应的机理。

该研究中的氮原子插入策略展现出卓越的底物普适性与官能团兼容性，适用于几乎所有类型的吡咯烷，包括带有烷基、芳基、酯基、酰胺基，甚至复杂并环、螺环和桥环结构的底物。并且底物大都来自于商品化药物的片段，为后期直接应用提供了广泛的案例。更重要的是四氢哒嗪经还原即可一次构建全饱和1,2-哌嗪；经氧化则顺利得到芳香哒嗪，为多氧化态骨架快速互换铺平道路。

随后团队将该氮原子插入策略直接应用于复杂活性分子与同位素标记上。作者对(±)-降烟碱、simpinicline、三肽MIF-1及seltorexant片段实现了高效插氮，并借15N-DPPH将15N一步嵌入药物分子中，为后期代谢及药效追踪提供便利。此外，含四氢异喹啉的天然产物四氢罂粟碱也能被扩环为七元二氮环，显示该策略对不同环张力体系的普适性。

文章来源：南京大学

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